Sabemos de dónde vienen los nuevos fármacos para bajar de peso, pero no por qué funcionan

Ryan David Brown para The New York Times

Por Gina Kolata

Durante más de 25 años, Gina Kolata ha estado informando de investigaciones sobre la obesidad que hasta hace poco habían descubierto que los medicamentos y los cambios en la dieta o el ejercicio producían mínimos efectos duraderos sobre el peso.

Cada cierto tiempo aparece un fármaco que tiene el potencial de cambiar el mundo. Los especialistas médicos creen que los ejemplos más recientes en ofrecer esa posibilidad son los nuevos medicamentos para el tratamiento de la obesidad —Ozempic, Wegovy, Mounjaro— y que podrían salir al mercado antes de lo que pensamos.

Aún es pronto para decirlo, pero nunca antes ha existido algo como estos fármacos.

“Son revolucionarios”, dijo Jonathan Engel, historiador de políticas de servicios de salud y medicina de Baruch College en Nueva York.

La obesidad afecta a casi el 42 por ciento de los adultos estadounidenses y, sin embargo, afirmó Engel, “hemos estado indefensos ante ella”. La investigación de posibles tratamientos médicos para esta condición había fracasado. Las empresas farmacéuticas perdieron interés y muchos ejecutivos pensaron, al igual que la mayoría de los médicos y miembros del público, que la obesidad era una falla moral y no una enfermedad crónica.

Mientras que otros fármacos para tratar enfermedades como el cáncer, cardiopatías y el alzhéimer se descubrieron en décadas recientes gracias a un proceso lógico que fijó objetivos claros para los diseñadores de medicamentos, la ruta por la que se llegó a los fármacos para tratar la obesidad no fue así. De hecho, gran parte de la información sobre estos fármacos todavía está envuelta en misterio. Los investigadores descubrieron por accidente que exponer el cerebro a una hormona natural a niveles nunca vistos en la naturaleza provocaba una reducción de peso. En realidad, no saben por qué, ni si los fármacos tienen efectos secundarios a largo plazo.

“A todos les encantaría decir que debe haber una explicación lógica o cierto orden que permita predecir qué funcionará”, dijo David D’Alessio, jefe de Endocrinología en la Universidad Duke, quien hace consultorías para la empresa farmacéutica Eli Lilly, entre otras compañías. “Hasta ahora, no se ha encontrado”.

Aunque los fármacos parecen ser seguros, algunos especialistas en medicina de la obesidad alertan que debemos ser cautelosos porque, al igual que los medicamentos para tratar altos niveles de colesterol o hipertensión, los fármacos para combatir la obesidad deben tomarse a perpetuidad para que los pacientes no recuperen el peso que han bajado.

Susan Yanovski, codirectora de la oficina de investigación sobre obesidad en el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, advirtió que será necesario monitorear a los pacientes para observar si desarrollan efectos secundarios inusuales, pero graves, en especial porque los científicos todavía no saben cómo funcionan los fármacos.

Por desgracia, añadió, la propia obesidad está asociada con una larga lista de problemas médicos graves como la diabetes, enfermedades hepáticas, cardiopatías, distintos tipos de cáncer, apnea del sueño y dolor de articulaciones.

“No se deben perder de vista las enfermedades graves y el aumento de mortalidad que sufren las personas con obesidad”, advirtió.

Estos medicamentos pueden causar diarrea y náuseas pasajeras en algunos pacientes. Pero lo importante es su principal efecto. Los pacientes afirman que dejan de tener el antojo constante de ingerir alimentos. Se sienten satisfechos con porciones mucho más pequeñas. Bajan de peso porque comen menos de manera natural, no porque quemen más calorías.

Los resultados de un ensayo clínico que se divulgó el 8 de agosto indican que Wegovy tiene otros efectos además de ayudar a las personas a bajar de peso: también puede protegerlas contra complicaciones cardiacas como ataques al corazón y derrames cerebrales.

El problema es que todavía no se sabe bien por qué ocurre eso.

“A las empresas no les gusta el término ensayo y error”, explicó Daniel Drucker, quien estudia la diabetes y la obesidad en el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum en Toronto y es consultor para Novo Nordisk y otras compañías. “Les gusta decir: ‘Fuimos de lo más ingeniosos para diseñar la molécula’”, señaló Drucker.

Pero, en este caso, “tuvieron suerte”, afirmó.

Dr. Joel Habener stands in a lab in a white coat holding a glass slide.
Joel Habener en 2007. Foto Ruby Arguilla-Tull/Bloomberg News

En los años setenta, Joel Habener no pensaba en absoluto en tratamientos contra la obesidad. Era un endocrinólogo académico que había abierto su propio laboratorio en el Hospital General de Massachusetts y buscaba un proyecto de investigación complejo, pero factible.

Optó por la diabetes. La causa de esa enfermedad es un nivel elevado de azúcar en la sangre y, por lo regular, su tratamiento consiste en inyecciones de insulina, una hormona secretada por el páncreas que ayuda a las células a almacenar azúcares. El problema es que una inyección de insulina provoca un desplome en el nivel de azúcar en la sangre, incluso si ese nivel ya es bajo. Los pacientes deben planear con gran precaución las inyecciones, pues tener un nivel muy bajo de azúcar en la sangre puede provocar confusión, temblores e incluso pérdida de conciencia.

Otras dos hormonas intervienen en la regulación del azúcar en la sangre (somatostatina y glucagón) y en ese entonces no se sabía bien cómo se producían. Habener decidió estudiar los genes que les ordenan a las células fabricar glucagón.

Esa investigación le dio una gran sorpresa. A principios de los años ochenta, descubrió una hormona, GLP-1, que regula con gran delicadeza el azúcar en la sangre. Solo actúa en las células del páncreas que producen insulina y solo cuando se eleva demasiado el nivel de azúcar en la sangre.

En teoría, era perfecta como tratamiento dirigido para remplazar las potentes inyecciones de insulina.

Otro investigador, Jens Juul Holst, de la Universidad de Copenhague, hizo el mismo descubrimiento de manera independiente.

Pero había un problema: cuando se inyectaba la GLP-1, se desvanecía antes de llegar al páncreas. Necesitaba tener una mayor duración.

Drucker, quien lideró las investigaciones sobre la GLP-1 en el equipo de Habener, dedicó varios años a intentar resolver el problema. Según dijo, era un “campo muy solitario”.

Cuando solicitó presentarse en la Sociedad Endocrina para dar charlas, le dieron una cita para el final del último día de las reuniones anuales.

“Todos se habían ido al aeropuerto; la gente estaba retirando las exhibiciones”, dijo.

Desde finales de los 80 hasta principios de los 90, habló en auditorios casi vacíos.

Two hands hold an injector with a yellow label that reads “Byetta” in stylized blue-green letters.
Foto Peter DaSilva para The New York Times

El golpe de suerte ocurrió gracias a un descubrimiento fortuito que no se apreció en su momento.

En 1990, John Eng, investigador del centro médico del Departamento de Asuntos de los Veteranos en el Bronx, en la ciudad de Nueva York, buscaba nuevas hormonas interesantes en la naturaleza que pudieran utilizarse en medicamentos para las personas.

Le interesó el monstruo de Gila, una especie de lagarto venenoso, cuando supo que de alguna manera mantenía estables sus niveles de azúcar en la sangre cuando no comía mucho, según un informe de los Institutos Nacionales de Salud, que financiaban su trabajo. Así que Eng decidió buscar sustancias químicas en la saliva del reptil. Descubrió una variante de la GLP-1 de mayor duración.

Eng le comentó a The New York Times en 2002 que el Departamento de Asuntos de los Veteranos no había queridopatentar la hormona. Así que Eng la patentó y la otorgó en licencia a Amylin Pharmaceuticals, que comenzó a hacer pruebas para averiguar si podía ser un medicamento para la diabetes. El fármaco, exenatida o Byetta, salió a la venta en Estados Unidos en 2005.

Pero Byetta debía inyectarse dos veces al día, una característica que desalentaba su uso. Los químicos de la empresa procedieron a buscar versiones más duraderas de la GLP-1.

En Novo Nordisk, algunos químicos comenzaron a utilizar un truco bien conocido. Unieron débilmente la GLP-1 a una proteína sanguínea que la mantenía estable por suficiente tiempo como para que permaneciera en circulación al menos 24 horas. Pero cuando la GLP-1 se zafa de la proteína, las enzimas de la sangre la degradan con rapidez. Así que los químicos tuvieron que alterar la estructura básica de la hormona (una cadena de aminoácidos) para encontrar una variante más duradera.

Tras un proceso tedioso de ensayo y error, Novo Nordisk produjo la liraglutida, un fármaco a base de GLP-1 de suficiente duración como para administrar una inyección diaria. Le pusieron por nombre Victoza, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) la autorizó como tratamiento para la diabetes en 2010.

Resultó que tenía un inesperado efecto secundario: los pacientes bajaban un poco de peso.

Dr. Jeffrey Friedman, in a white lab coat, a mustache and plastic gloves, uses his index fingers to hold a test tube with a red top.
Jeffrey Friedman, el investigador que descubrió la hormona que le dice al cerebro cuánta grasa hay en el cuerpo, en 1995. Foto Remi Benali/Gamma-Rapho vía Getty Images

La obesidad se había convertido en un callejón sin salida en la industria farmacéutica. Ningún medicamento que se probó funcionaba muy bien, y todos los que provocaron una pérdida de peso, incluso modesta, tuvieron efectos secundarios graves.

Por un momento fugaz a fines de la década de 1990, hubo esperanza cuando Jeffrey Friedman, un investigador de la Universidad Rockefeller en Nueva York, encontró una hormona que le decía al cerebro cuánta grasa había en el cuerpo. Los ratones de laboratorio modificados genéticamente para no tener ninguna hormona comieron vorazmente y engordaron enormemente. Los investigadores pudieron afinar el peso de un animal alterando la cantidad de hormona que recibió.

Friedman nombró a la hormona leptina. Amgen compró los derechos de la leptina y, en 1996, comenzó a probarla en personas. No perdieron peso.

Matthias Tschöp de Helmholtz Munich, un centro de investigación de Alemania, conoce esa frustración. Dejó la academia hace tres décadas para trabajar en Eli Lilly en Indianápolis, entusiasmado con la leptina y decidido a utilizar la ciencia con el fin de encontrar un fármaco para perder peso.

“Estaba muy inspirado”, dijo Tschöp.

Cuando la leptina falló, probó con una hormona intestinal diferente, la grelina, cuyos efectos eran opuestos a los de la leptina. Cuanta más grelina tuviera un animal, más comería. Quizás un fármaco que bloqueara la grelina haría que la gente perdiera peso.

“Una vez más, no fue tan simple”, dijo Tschöp, quien dejó Lilly en 2002.

El cuerpo tiene tantos circuitos redundantes de interacción de impulsos nerviosos y hormonas para controlar el peso que ajustar uno simplemente no hizo ninguna diferencia.

Y había otro obstáculo, señaló el excolega de Tschöp en Lilly, Richard Di Marchi, quien también fue ejecutivo en Novo Nordisk.

“Había muy poco interés en la industria sobre esto”, dijo Di Marchi, que ahora trabaja en la Universidad de Indiana. “No se pensaba que la obesidad fuera una enfermedad. Se le consideraba un problema de conducta”.

A pair of hands in front of a white lab coat hold a pair of dark-furred mice in glass dishes, with one mouse looking out of its dish into the dish of the other mouse, which is crouched down.
Friedman estudió ratones que habían sido modificados genéticamente para que no tuvieran ninguna hormona que le dijera a sus cerebros cuánta grasa había en sus cuerpos. Los investigadores pudieron ajustar el peso de un animal alterando sus hormonas, pero el estudio fracasó en humanos. Foto Remi Benali/Gamma-Rapho vía Getty Images

Novo Nordisk, que hoy en día tiene el 45,7 por ciento del mercado global de insulina, se consideraba una empresa dedicada a la diabetes.

Pero una científica de la compañía, Lotte Bjerre Knudsen, no podía dejar de pensar en los prometedores resultados de algunos estudios con liraglutida, el fármaco con GLP-1 de suficiente duración como para inyectarse solo una vez al día.

A principios de los años noventa, los investigadores de Novo que estudiaban ratas a las que se les habían implantado tumores de células pancreáticas que producían cantidades copiosas de glucagón y GLP-1, se percataron de que los animales habían dejado de comer casi por completo.

“Estas ratas se morían de hambre”, explicó Knudsen en una serie de videos divulgados por la Fundación Novo Nordisk. “Así que sabíamos que había algo en algunos de estos péptidos que era muy importante para regular el apetito”.

Otros estudios de investigadores académicos revelaron que las ratas perdían el apetito si se les inyectaba GLP-1 en el cerebro. Algunos sujetos humanos que recibían un goteo intravenoso de GLP-1 comían un 12 por ciento menos en el bufé del almuerzo que los que recibían un placebo.

Así que Knudsen se preguntó qué le impedía investigar si la liraglutida podía utilizarse para tratar la diabetes y también la obesidad.

Enfrentó cierta resistencia en parte porque algunos ejecutivos de la empresa estaban convencidos de que la obesidad se debía a la falta de voluntad. Uno de los promotores de la investigación de la GLP-1 para bajar de peso, Mads Krogsgaard Thomsen, actual director ejecutivo de la Fundación Novo Nordisk y antiguo director científico de la empresa, indicó en el video publicado por la fundación que tardó “seis meses en convencer” a su director ejecutivo de que “la obesidad no es solo un asunto de estilo de vida”.

Knudsen también subrayó que la división de negocios de la empresa había batallado con la idea de promover la liraglutida para dos objetivos distintos.

“Es para diabetes o para bajar de peso”, recuerda en la serie de videos de la fundación.

Por último, tras la aprobación de la liraglutida en 2010 para la diabetes, se aceptó la propuesta de Knudsen de estudiar ese fármaco como ayuda para bajar de peso. Después de algunos ensayos clínicos, la FDA aprobó su uso para tratar la obesidad con el nombre Saxenda en 2014. La dosis era casi el doble de la que trata la diabetes. Los pacientes perdieron aproximadamente el cinco por ciento de su peso, una cantidad moderada.

Pero Martin Holst Lange, vicepresidente ejecutivo de desarrollo en Novo Nordisk, comentó en una entrevista telefónica que al menos era igual de bueno que otros fármacos para bajar de peso y sin efectos secundarios como ataques cardiacos, derrames cerebrales o la muerte.

“Estábamos muy emocionados”, dijo.

A blue sign with “Novo Nordisk” in white letters beneath a drawing of a bull stands in front of an office building.
Instalaciones de Novo Nordisk en las afueras de Copenhague. Foto Scanpix Denmark/Reuters

A pesar del avance en la función de bajar de peso, Novo Nordisk siguió enfocada en la diabetes y trató de crear una GLP-1 más duradera para que los pacientes no tuvieran que inyectarse a diario.

El resultado fue otro fármaco con GLP-1, la semaglutida, que duraba lo suficiente como para que los pacientes pudieran inyectarse solo una vez por semana. Fue aprobado en 2017 y ahora se vende con el nombre Ozempic.

También reducía el peso (un 15 por ciento, tres veces lo que inducía Saxenda, el medicamento que se usa una vez al día), aunque no era claro por qué. De repente, la empresa parecía tener un tratamiento revolucionario para la obesidad.

Pero Novo Nordisk no podía comercializar Ozempic como método para bajar de peso sin autorización de la FDA para ese uso específico.

En 2018, un año después de la autorización de Ozempic para la diabetes, la empresa inició un ensayo clínico. En 2021, Novo Nordisk recibió autorización de la FDA para comercializar el mismo fármaco para la obesidad con una inyección semanal a una dosis máxima más alta. El nombre que le dio a este fármaco fue Wegovy.

Pero incluso antes de la aprobación de Wegovy, la gente ya había empezado a tomar Ozempic para la obesidad. En los anuncios del medicamento, Novo Nordisk mencionaba que muchas personas que lo tomaban adelgazaban.

Resultó que darlo a entender fue más que suficiente. Pronto, según relató Jeffrey Mechanick, endocrinólogo de la Escuela Icahn de Medicina en Monte Sinaí, los pacientes comenzaron a comprar Ozempic. Los médicos la recetaban para uso no autorizado a personas que no tenían diabetes.

“Había algunas artimañas”, aseveró Mechanick. Algunos médicos catalogaban a sus pacientes como prediabéticos para ayudarlos a obtener cobertura del seguro.

Para 2021, impulsada por las redes sociales, una histeria general por adelgazar y una campaña de comercialización agresiva de Novo Nordisk, la noticia de que Ozempic ayudaba a las personas a bajar de peso llegó a un punto de inflexión, afirmó Caroline Apovian, codirectora del Centro para la Gestión del Peso y Bienestar del Hospital Brigham and Women’s y consultora empleada por Novo Nordisk y otras empresas. Todo el mundo hablaba de Ozempic, aunque Wegovy era el fármaco que se había aprobado ese año para el tratamiento de la obesidad.

Pero Wegovy le alcanzó el paso.

En julio, los médicos en Estados Unidos escribieron alrededor de 94.000 recetas por semana para adquirir Wegovy, en comparación con unas 62.000 a la semana para Ozempic. Sin embargo, Wegovy tiene tanta demanda que la empresa no puede producir suficiente, según indicó su portavoz, Ambre James-Brown. Así que, por ahora, en tanto logre ampliar la producción, la compañía vende el fármaco solo en Noruega, Dinamarca, Alemania y Estados Unidos. Y en las farmacias de esos países, es frecuente que haya escasez.

Por su parte, Apovian, al igual que muchos otros especialistas en medicamentos para la obesidad, ahora tiene citas programadas con pacientes hasta el año que viene.

A close-up view of an open box of injections of Wegovy.
Foto Cydni Elledge for The New York Times

La razón por la que Ozempic y Wegovy son mucho más efectivos que Saxenda sigue siendo un misterio. ¿Por qué una inyección semanal hace que los pacientes bajen mucho más de peso que una inyección diaria?

Los fármacos, según Randy Seeley, investigador especializado en obesidad de la Universidad de Míchigan, no realizan ninguna corrección por falta de GLP-1 en el cuerpo, pues las personas obesas producen suficiente GLP-1. Más bien, los fármacos exponen al cerebro a un nivel de hormonas que no se observa en la naturaleza. Los pacientes que toman Wegovy reciben cinco veces la cantidad de GLP-1 que producirían en respuesta a la cena del Día de Acción de Gracias, explicó Seeley.

Además, explica que en el cerebro “los fármacos van a lugares inusuales”. No solo van a las áreas que se cree controlan el deseo de comer en exceso.

“Si fueras a diseñar un medicamento, dirías que esa es una mala idea”, aseveró Seeley, que ha fungido como consultor para Novo Nordisk y Eli Lilly, entre otras empresas. El objetivo de los diseñadores de fármacos es la precisión: el medicamento solo debe dirigirse a las células que lo necesitan.

Debido a su estructura química, la GLP-1 ni siquiera debería ir a algunas áreas del cerebro a las que se cuela.

“Nadie lo entiende”, comentó Seeley.

No obstante, Wegovy es solo el principio.

Se espera que el medicamento para la diabetes fabricado por Lilly, tirzepatida o Mounjaro, sea aprobado por la FDA para uso en el tratamiento de la obesidad este año. Este fármaco conecta la GLP-1 con la GIP, otra hormona de los intestinos.

La hormona GIP por sí sola produce, cuando mucho, una ligera pérdida de peso. Pero la combinación de estas dos hormonas puede ayudar a las personas a bajar alrededor del 20 por ciento de su peso, en promedio.

“Nadie comprende bien por qué”, admitió Drucker.

Otro fármaco de Lilly, la retatrutida, aunque está en las primeras etapas de prueba, parece dar como resultado una reducción de peso del 24 por ciento, en promedio.

El medicamento experimental de Amgen, AMG 133, podría ser todavía mejor, pero es un misterio mayor. Combina la GLP-1 con una molécula que bloquea la GIP.

No hay ninguna explicación lógica para que dos enfoques aparentemente contrarios funcionen por igual.

Los investigadores continúan maravillándose ante estos misterios bioquímicos. Pero los médicos y los pacientes tienen su propia conclusión: los fármacos funcionan. La gente pierde peso. El constante parloteo en sus cerebros sobre la comida y el comer ha desaparecido.

Y, aunque perdura el estigma de la obesidad y el estereotipo cultural de que las personas obesas no se esfuerzan lo suficiente por perder peso, algunos expertos se muestran optimistas. Ahora dicen que los pacientes ya no tienen que culparse ni sentirse fracasados ​​cuando no pueden perder peso.

“La era de ‘simplemente salir, hacer dieta y hacer ejercicio’ ya pasó”, dijo Rudolph Leibel, profesor de investigación de la diabetes en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia. “Ahora los médicos tienen herramientas para abordar la obesidad”.

Gina Kolata escribe sobre ciencia y medicina. Ha sido dos veces finalista del premio Pulitzer y es autora de seis libros, incluyendo Mercies in Disguise: A Story of Hope, a Family’s Genetic Destiny, and The Science That Saved ThemMás de Gina Kolata

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