En los archivos del Instituto Tecnológico de California se conserva una fotografía de la pizarra del legendario físico Richard Feynman tomada en 1988, el año que murió de cáncer. En una esquina había escrito: “Lo que no puedo crear, no lo puedo entender”. Muchos años después, un selecto grupo de investigadores aplicó esa máxima a la biología: los humanos solo entenderán su naturaleza cuando sean capaces de crear su propio genoma desde cero. Conseguirlo sigue siendo uno de los mayores retos de la ciencia.
Este jueves se publica un estudio que da un paso decisivo hacia ese objetivo. Investigadores de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) han creado un cromosoma humano artificial que es capaz de acomodarse en células humanas, sumarse a los ya existentes y pasar de generación en generación.
Los cromosomas son los grandes tomos en los que se agrupa nuestro genoma, una caótica y repetitiva secuencia de 3.000 millones de letras químicas; y son claves en la evolución, pues determinan la herencia genética y deciden el sexo de los bebés. Dentro de cada una de nuestras células hay 23 pares de cromosomas que a su vez contienen unidades más pequeñas, los genes, encargados de producir todas las proteínas que necesitamos para estar vivos. Poder escribir cromosomas enteros o parte de ellos abre la puerta a crear microbios, animales y células humanas con propiedades nuevas.
Cualquiera que consulte la hemeroteca en busca de cromosomas humanos artificiales leerá que eso ya se consiguió en 1997. Un equipo de Estados Unidos introdujo versiones reducidas de un cromosoma humano en células humanas. Fue todo un triunfo científico, pero las aplicaciones terapéuticas quedaron congeladas, ya que, por razones desconocidas, los pequeños cromosomas artificiales comenzaron a multiplicarse sin control hasta generar genomas completamente aberrantes y probablemente cancerígenos.
El cromosoma artificial humano presentado este jueves resuelve este problema. Los investigadores han creado el cromosoma artificial dentro de células de levadura, un microbio muy versátil cuyo genoma ya se había reescrito casi al completo en estudios anteriores. Se han centrado en reproducir el centrómero, la parte central que es decisiva para que un cromosoma se divida correctamente y pase a la siguiente generación. Una vez ensamblado el cromosoma artificial, se usó una técnica para fusionar la célula de levadura con otra humana. Por primera vez, el cromosoma artificial se ha unido al resto de cromosomas sin causar multiplicaciones aberrantes, se ha mantenido estable y ha pasado de madres a hijas con una alta eficiencia. El hallazgo se publica en la revista Science, referente de la mejor ciencia mundial. En el descubrimiento también participan científicos del Instituto Craig Venter, uno de los pioneros que lideraron el Proyecto Genoma Humano, el primer esfuerzo para leer todo nuestro código genético, en la década de 1990.
“Es un enorme logro”, opina Jef Boeke, bioquímico de la Universidad de Nueva York y uno de los impulsores del Proyecto Escribir el Genoma Humano, cuyo objetivo es lograr un genoma humano completamente sintético. “La diferencia entre los cromosomas de 1997 y los actuales es como la que hay entre un Ford modelo T [uno de los primeros automóviles fabricados en serie en 1908] y un Tesla”, resume Boeke, que no ha participado en el estudio. En 2016, su equipo enumeró las aplicaciones más prometedoras de los cromosomas artificiales, como crear células humanas resistentes a los virus o al cáncer, multiplicando las copias del gen p53, que actúa como supresor tumoral.
Los responsables del trabajo resaltan que estos nuevos cromosomas artificiales permiten llevar a cabo una edición genómica a un nivel superior. CRISPR y la edición de calidadpermiten hacer cambios puntuales en la secuencia genética, el equivalente a corregir unas cuantas erratas en un párrafo. También se pueden usar virus como vectores de transporte, pero su capacidad es también limitada. Este nuevo sistema permitiría reescribir genes o incluso grupos de genes; lo que supone cambiar capítulos enteros.
El cromosoma artificial presentado este jueves tiene apenas 750.000 letras de ADN. El menor de los cromosomas humanos, el 21, cuya triplicación produce síndrome de Down, tiene 46 millones. Además, solo 182.000 letras del cromosoma artificial son de origen humano (del cromosoma 4); el resto son de bacteria. Son estas últimas secuencias las que aportan estabilidad e impiden aberraciones, explica Ben Black, autor principal del trabajo. “Este sistema parece mucho más eficiente que los anteriores. Pensamos que no será difícil ir aumentando el tamaño de los cromosomas artificiales para incluir secuencias mayores, lo que abre muchas aplicaciones biotecnológicas”, detalla. Una posibilidad es introducir genes suicidas en las células tumorales, añade.
“Es un trabajo muy importante”, resalta George Church, investigador de la Universidad de Harvard y otro de los líderes del proyecto de escribir el primer genoma humano. “Al igual que en computación necesitamos ordenadores con cada vez más memoria, hay una gran necesidad de ampliar nuestra capacidad de almacenamiento en ingeniería genética”, añade. Esta nueva técnica permite generar “cargas terapéuticas más grandes” y la creación de órganos para trasplantes con grandes secciones de su genoma previamente diseñadas.
Marc Güell, bioingeniero de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, cree que esta tecnología podría también mejorar y ampliar las posibilidades de la terapia celular, por ejemplo en tratamientos que modifican genéticamente las células sanguíneas del paciente para tratar el cáncer, los ya célebres CAR-T. “Otra aplicación sería usar estos cromosomas para producir moléculas de interés farmacéutico, por ejemplo anticuerpos, con mayor eficiencia que la actual”, detalla.
Antes de poder escribir un genoma hay que aprender a leerlo. Aunque ese proyecto de más de una década se concluyó en 2003, lo cierto es que no se pudo leer el genoma completo de una persona concreta hasta hace dos años. Karen Miga, investigadora de la Universidad de California en Santa Cruz, es una de las científicas que lideraron ese trabajo. Uno de los puntos claves del nuevo cromosoma artificial humano es que “es una secuencia genética que se transmite de forma segura de generación en generación, expresando su posible carga terapéutica”, resalta. “En humanos, se podría considerar aplicar esta nueva tecnología a los trastornos genéticos pediátricos en los que hay que modificar grandes cantidades de ADN genómico. Los trastornos del sistema hematopoyético, incluyendo las talasemias, hemofilias y anemias, son potencialmente adecuadas para su corrección con vectores de terapia génica. Además, la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad renal poliquística, los trastornos de almacenamiento lisosomal como la enfermedad de Hurler y la fibrosis quística son trastornos que caen en esta categoría”, añade.
Francisco Antequera, experto en biología sintética de la Universidad de Salamanca, valora el nuevo trabajo, aunque advierte de que es solo un primer paso. “Los fragmentos de ADN humano son aún muy pequeños. Pero es cierto que este método podría servir para construir cromosomas cada vez más grandes. Yo creo que en un futuro será posible conseguir cromosomas enteros, pero eso supondrá un nuevo reto, pues manejar moléculas tan gigantescas en el laboratorio es muy, muy difícil”, explica. Más allá de crear nuestro propio código genético está el reto de poder manipularlo sin producir pesadillas.
